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与之前的其他研究学科不同, 合成生物学有可能绕过不太可预测的进化过程, 开创一种新的、动态的处理生物系统的方法。——“三国六院”会议总结报告

01、合成生物的壮士出征

10月25日，中国科学院合成细胞国际科学计划在深圳宣布正式启动，该计划将基于中国科学院深圳先进技术研究院在合成生物学领域的优势，开展深度的国际合作，以期突破合成生物学前沿科学与技术的核心瓶颈。作为21世纪生物学领域具有颠覆性创新和多元学科交叉融合的前沿代表，合成生物学并不是乍起之师，早在数十年前它便受到了不同国家政治界、学术界和产业界的高度关注。

图：中英美三国合成生物学领域的论文发表量及战略规划里程牌事件

时间回到2010年，中国科学院与中国工程院、英国皇家学会与英国工程院、美国科学院与美国工程院(“三国六院”)在英国伦敦达成共识，将在三年内开展三次合成生物学研讨会。“三国六院”会议促进了合成生物学的国际交流，也推动了全球合成生物学的高速发展。

什么是合成生物学？

合成生物学是一门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等多种学科的交叉学科，其实现的技术路径是运用系统生物学和工程学原理，以基因组和生化分子合成为基础，综合生物化学、生物物理和生物信息等技术，旨在设计、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化过程，以构建具有生命活性的生物元件、系统以及人造细胞或生物体。合成生物学的发展将使人类有能力通过工程方法设计、改造甚至从头合成有特定功能的生物系统。

图：过去十年间，新的智能技术和工作方式加快了合成生物学发展

同时，根据研究机构调研数据显示，合成生物所具有的安全、绿色、减排、高效等特点，可以降低工业过程能耗15%-80%，原料消耗35%-75%，减少空气污染50%-90%，水污染33%-80%，直至2030年，凭借着合成生物技术每年可以为全球降低10亿至25亿吨二氧化碳排放量。因此，无论是在科研探索、商业应用还是环保领域，合成生物都表现出巨大的实用价值。就在10月18日，国家市场监管总局在天津开展合成生物促进发展和科学监管的调研座谈，多家上市企业负责人与会参加，在这其中，正不乏华熙生物这样持续致力于将合成生物原料应用于美妆护肤产品开发的头部高科技企业。

事实上，在美妆产业之中，合成生物的原料应用已经显现出了“工具层、产业层、应用层”三大分支，近年来风头正盛的麦角硫因、神经酰胺、透明质酸、角鲨烷等一众新兴代表性原料已然在不同程度上打出了自己的最强声量。这其中，又以被称为护肤万金油的角鲨烷最为特殊。

角鲨烷是从深海鲨鱼肝脏、橄榄、甘蔗、棕榈树中提取的角鲨烯经氢化制得一种烃类油脂，它无色、无味、无毒，具有良好的亲肤性和护肤功效，但与它相比，它的出厂设定对照组角鲨烯可谓命运多舛。

角鲨烷的特殊，便是特殊在与它一母同胞有着相近结构和相似功效的角鲨烯，却由于其结构不稳定极易被氧化，所以虽然潜力巨大但应用场景远没有角鲨烷多样。因此，要如何比肩角鲨烷，最大程度上发挥出角鲨烯在护肤领域的应有实力一直以来都是学界关注的重要命题。如今，一项来自法国的皮肤外植体实验或许可以为我们提供一些启发。

02、维生素C与角鲨烯

人类皮肤之中至少存在18种不同的胶原蛋白，其中有11种存在于人类真皮中。其中，最为常见的两种类型就是Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白。Ⅰ型胶原蛋白在整个真皮基质干重中大约占50-80%，呈大型束状，并且其直径大于来源于胚胎的Ⅲ型胶原蛋白；Ⅲ型胶原蛋白大约占10-15%，其主要存在于血管和皮肤附属器周围的薄层中，也有一部分直接存在于表皮下。随着年龄的不断增长，两种类型的胶原蛋白合成将会随之减少。

对于胶原蛋白的合成、分泌及结合来说，每一步独特的修饰都非常重要。首先溶于水的预先链会在真皮成纤维细胞中的核糖体内合成，之后会被转运至内质网。在这个过程中，信号肽将被移除，并生成胶原蛋白的前体分子。在内质网里会进一步进行前胶原的翻译后修饰。在依赖于二价铁的多羟化酶的作用下，脯氨酸残基将转化为羟脯氨酸，这种结构的转变需要α-酮戊二酸和还原剂的参与，诸如抗坏血酸（维生素C）。因此，当缺少维生素C时，合成的胶原蛋白并不像正常情况稳定，未完全羟基化的临床表征即为坏血症。这也是为何一些具有抗衰功效的护肤产品含有维生素C成分的原因。

虽然维生素C能够通过刺激胶原蛋白的生物合成来改善人体皮肤的生理机能，但由于有着表皮角质层屏障的缘故，它很难绕开并完全充分地作用其中。为了解决这一难题，来自法国巴黎萨克雷大学的研究人员将维生素C与具有良好亲肤性的角鲨烯（SQ）结合，开发了一种适用于抗衰护肤产品霜膏制剂的维生素C-SQ混合物，并通过组织学、蛋白质和基因表达分析，利用人皮肤外植体模型对其进行生物活性研究。

研究背景

维生素C是胶原蛋白形成的主要促进剂之一，但它需要绕过皮肤的天然屏障，才能发挥其对胶原蛋白生物合成的有益作用。皮肤角质层一直以来都是限制外用维生素C经皮渗透的主要障碍之一。

研究发现，对角质层进行可控的激光烧蚀可以改善维生素C对皮肤的渗透效果，只是这种护理方式需要极其严苛的条件和费用，无论是从性价比还是使用方式上来说，人们都更渴望有一种更为安全、便捷的方法提高维生素C的皮肤渗透性。

人们采用了不同的方法对维生素C进行脂质修饰。维生素C脂质共轭物的常见外用配方包括抗坏血酸-6-棕榈酸酯、异硬脂酰2-O 抗坏血酸磷酸酯二钠和四异棕榈酰抗坏血酸。然而，在一些情况下，经常使用抗坏血酸-6-棕榈酸酯和其他抗坏血酸衍生物并不能提高皮肤中 L-抗坏血酸的含量。另一方面，有关维生素 C 外用制剂疗效的临床研究仍然有限，如何找到最稳定、渗透性最好的制剂以达到最佳效果一度成为了难点所在。

角鲨烯酸链及其碳原子产生的抗坏血酸共轭物具有很高的疏水性，与棕榈酸或异硬脂酰2-O- 抗坏血酸磷酸二钠相比具有更强的皮肤渗透性。此外，角鲨烯也是一种高度稳定的多异戊二烯化合物，具有强大的（E,E）-1,5-三取代双键体系，是维生素C结合的理想候选物质。角鲨烯也是皮脂的主要成分之一，它天然存在于皮肤中，可以赋予维生素C极佳的亲脂性。

图：通过化学酯阳离子（方法A）或酶酰化（方法B）合成维生素C-SQ

研究人员将维生素C与角鲨烯共价结合，形成了一种新型的维生素C-SQ生物共轭物。同时，将维生素 C 与另一种亲脂性化合物棕榈酸（维生素 C-棕榈酸酯）的结合选作实验对照组。在体外模型中，比较了这几类衍生物在皮肤外植体上作用后的生物活性。

实验结果

维生素C-SQ可以增加表皮厚度

实验结果显示，条件相同的情况下，维生素C-SQ可显著增加表皮厚度，且对比相同浓度的游离维生素 C或维生素 C-棕榈酸酯的增厚效果更为明显。

图：三种维生素C制剂局部处理人皮肤外植体10 天后，可增加表皮厚度和真皮中 III 型胶原蛋白表达。

从分子水平研究皮肤的生物学途径

研究人员通过免疫组织化学法，测量了使用不同外用疗法后人皮肤外植体中I型胶原蛋白的表达和晚期糖基化产物GAGs的表达。

图：三种维生素 C 制剂对人皮肤外植体进行为期 10 天的体外局部处理，对整个皮肤中I型胶原蛋白和真皮-表皮交界处（DEJ）GAGs 染色的影响。

维生素C-SQ的抗衰作用

将维生素C-SQ应用于皮肤外植体10 天后，真皮中 III 型胶原蛋白的含量比未使用的对照组高出一倍，而对照组维生素 C-棕榈酸酯（+4%）和游离维生素 C（+11%）的作用较为有限，并不显著。研究显示，维生素 C -SQ能刺激人体皮肤产生胶原蛋白，具有抗衰老作用。

图：维生素C-SQ影响皮肤外植体中 (A) 编码 I 型和 III 型胶原的基因、(B) 控制皮肤纤维组装的基因和 (C) 调节细胞外基质 (ECM) 的基因的 mRNA 转录本的表达。

正向调控ECM的组成成分

在皮肤老化和紫外线照射过程中，基质金属蛋白酶（MMPs）通过降解胶原促进基底膜和细胞外基质（ECM）降解。维生素C-SQ促进了金属肽酶抑制剂1转录本的表达 (TIMP1；12倍)， 促进COL3A1转录本的表达(4倍)，促进了MMP1转录本的表达量(1.7倍)，而MMP1转录本编码的基质金属蛋白酶1参与了 I 型和 III 型胶原的降解。因此，这种影响有助于保护现有的胶原蛋白不产生流失。

有助于增加皮肤中GAGs的含量

透明质酸（HA）是一种主要存在于皮肤中的酸性GAG，它在皮肤保湿、促进细胞运动、粘附等过程中发挥作用。透明质酸合成酶2（HAS2）介导HA的生物合成。研究发现，使用维生素C-SQ的皮肤外植体模型HAS2的表达提升2倍。透明质酸介导运动受体（HMMR）是一种主要的HA受体，主要调节细胞生长、运动和接触抑制，维生素C-SQ也显著促进HMMR的表达。此外，参与GAG生物合成的另外两种酶B3GALT6和DSE，也被维生素C-SQ显著诱导表达。

图：维生素C-SQ影响人体皮肤外植体中 (A) 编码 GAGs 生物合成酶的基因、(B) 控制细胞生长和运动的基因以及(C) 调节 ECM 的基因的 mRNA 转录本的表达。

研究结论

通过在皮肤上使用维生素C，并通过皮下组织输送已被证明是对维生素C营养摄入的一种补充。在维生素C浓度相当的情况下，维生素C-SQ生物共轭物与游离维生素C或与棕榈酸连接的维生素C相比，对人体皮肤的益处更大。

维生素 C-SQ 不仅能使表皮明显增厚，还能促进年轻皮肤所需的胶原蛋白 III 的生成，以及胶原蛋白纤维和弹性微纤维的组装，并通过刺激具有高保水能力的粘多糖的生成来促进皮肤的水合作用。因此，以维生素 C-SQ为基础的配方有望在美妆护肤领域发挥重要的作用。

03、小结

在今年的政府工作报告之中，生物制造与生命科学、低空经济等并列，成为了所提及的“新增长引擎”之一，将生物学、化学和工程学等多学科相结合的合成生物学，也承担起了较之以往更为重要的角色。

“过去两年，合成生物以超级的降低成本能力告诉了大家，合成生物的前景是不可限量的。如今，全球经济活动当中的60%的物质可以由合成生物而合成，预计到2030年，全球有4万亿美元的经济效益将由合成生物技术来带动。”在今年九月举办的CBE杭州国际美容博览会上，美妆头条董事长张兵武在致辞中这样说道。从角鲨烯的皮肤外植体实验管中窥豹，我们可以看见以合成生物原料为出发点的整个大行业都正在向着更加具有挑战难点的领域冲刺着。

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